建安二十四年（219）閏十月，關羽因爲缺少糧草便擅自取用孫權在湘關的糧米，孫權得知後，最終決定派呂蒙、陸遜等讨伐南郡，奪取關羽後方的公安、江陵等重鎮。

其後荊州基本盡歸孫權所有。

【江東出動】

在關羽水淹七軍之後，雖然獲得了大量的俘虜，奪得人馬數萬，但也因此導緻糧草不足，當時關羽爲了對抗曹操，直接借口缺糧，擅自取走吳國運往吳、蜀交界處湘關的糧草，來補充自身，孫權得知此事後，不再容忍關羽，派出大軍讨伐。

孫權由是醒悟，向呂蒙道歉說：“讓你任大都督，命孫皎爲後續。”當時呂蒙直接出兵攻打南郡的公安、江陵，陸遜跟随，後分兵長驅直入。

早先關羽爲了防範孫權，在邊界布置了很多哨卡，一旦有動靜，消息就能很快傳遞給關羽，然而呂蒙在進軍至尋陽時（今湖北廣濟東北），把精銳士卒埋伏在僞裝的商船中，令将士身穿白衣，化裝成商人，找募百姓搖橹劃槳，晝夜兼程，溯江急駛，直向江陵進襲，一切都進行得十分隐蔽和詭密，駐守江防的荊州士兵被僞裝的呂蒙麾下士卒所騙，猝不及防，全部被俘虜，等到呂蒙出現，南郡内部空虛，陷入一片混亂，而遠在前線的關羽也因此沒能及時得到消息。

當時南郡太守糜芳（麋竺之弟，劉備的小舅子）駐守江陵，将軍傅士仁（一說就叫士仁）駐紮公安，兩人一向怨恨關羽輕視他們。當初關羽領兵出征，由糜芳、傅士仁兩處負責供應糧草軍需，兩人不願全力救援關羽。關羽得知後放出話說：“回去後就懲處他們。”糜、士二人都恐懼不安，于是孫權暗中派人去誘降糜、士二人，二人即派人迎接孫權。

據《吳書》記載，當時将軍博士仁在公安城防守，呂蒙讓虞翻去勸降。虞翻到了公安城門，對守門的士卒說：“我要與你們将軍會談。”博士仁不肯見面。

虞翻于是就寫信道：“明智的人防患于未然，聰明的人能考慮到将來的禍患，知曉得失之道，就是作人的道理，知曉存亡之道，可以辨别吉兇。如今我東吳大軍行進至此，你的斥候來不及回報，烽火來不及點燃，這不是天意，而是有内應。将軍不能提前預料，時機到了又不能抓住，單獨守衛三面環水的城池而不降，死戰則毀家滅族，成爲天下人的笑料。虎威将軍呂蒙如果直下南郡，阻塞陸路通道，生路一斷，按此地的地形來看，将軍就像坐在簸箕上似的，無法逃跑，投降則有失道義，我私下裏替将軍感到不安，希望你能慎重考慮。”

博士仁得到書信，痛苦投降。虞翻對呂蒙說：“這是我的谲兵之計，爲了防止博士仁醒悟反悔，應當帶着博士仁行軍，另外再留兵守衛公安城池。”于是呂蒙帶着博士仁到了南郡城。南郡太守糜芳守城，呂蒙讓博士仁上前勸降，于是糜芳也投降了。

另據《吳錄》記載，當初南郡城中失火，軍器被焚。關羽因此責罰糜芳，糜芳心中畏懼，孫權聽說後就以此勸降糜芳，糜芳暗裏地表示同意。等到呂蒙攻打南郡時，于是備置了酒宴出城投降。

曆史上虞翻本來是不應該參與到這次作戰之中，早先他因爲多次極力谏诤冒犯孫權而被流放，呂蒙得知後以虞翻兼通醫術爲由，請求讓虞翻跟随自己，借此使虞翻得到解脫。後來糜芳投降之後，呂蒙沒有進據郡城之内，而在沙灘上作樂慶賀，虞翻就對呂蒙說：“如今專心一意投降的隻有糜将軍一人，城裏的人怎麽能全都值得相信？爲什麽不趕快進城去控制住這座城池呢？”呂蒙立即聽取他的意見。當時城中确實有人策劃埋伏襲擊吳軍的計劃，幸虧采用虞翻建議才未讓其得逞。

滴水之恩，當湧泉相報。呂蒙幫了虞翻一次，虞翻幫呂蒙勸降了博士仁、搞定了糜芳，這波可以說賺翻了。

就這樣關羽的老巢江陵、公安等地就此淪陷，但這還不是結束，在占據江陵等地後，陸遜進一步擴大戰果，則截斷了關羽返回益州的後路。

呂蒙占據江陵後，陸遜因爲戰功，兼任宜都太守，被授爲撫邊将軍，封華亭侯。後劉備委任的宜都太守樊友棄城而逃，各城邑長官和各少數民族頭領紛紛投降。陸遜請發給金銀銅印，以便授任那些剛投降歸附的人物。

在建安二十四年(219)十一月。陸遜派遣将軍李異、謝旌等領兵三千，攻打蜀将詹晏、陳鳳。李異率領水軍，謝旌率領步兵，截斷險要之處，很快打敗詹晏等，陳鳳被擒投降。進而又攻擊蜀國房陵太守鄧輔、南鄉太守郭睦，大敗他們。秭歸的豪族文布、鄧凱等集合少數民族兵士幾千人，連結蜀國。陸遜又部署謝旌擊敗文布、鄧凱。文布、鄧凱逃走，蜀國任命他們爲将軍。陸遜派人引誘他們，文布率軍又轉來投降。陸遜前後斬殺、俘獲、招降，屢數幾萬人。

關于“幾萬人”這個數字，應該是包括了陸遜跟随呂蒙期間，以及自身出兵期間所斬獲的全部戰果，其中不僅包括關羽在荊州的士卒，還有着其他的官吏等等，其中水分相對較大，畢竟當時荊州的可戰之兵已經基本被關羽調到襄樊前線了，所以呂蒙、陸遜才能這麽輕松的占據關羽的後方。

此後孫權進一步任命陸遜爲右護軍、鎮西将軍，進封爲婁侯，率兵駐紮夷陵，守衛峽口，就此截斷了關羽的後路。