寶鼎三年（268），孫皓掀起了一次針對晉朝的大規模攻勢，當時他發兵三路北伐，一路南下讨伐交趾，然而數戰皆敗，損耗頗多，無功而返。
【三路北伐】
寶鼎三年（268年）秋，孫皓開始向西晉發起攻擊。這一年，他親率大軍屯駐東關（今安徽省含山縣西南），令左大司馬施績攻江夏，右丞相萬攻襄陽，右大司馬丁奉、右将軍諸葛靓進攻合肥，三路北伐晉朝，然而三路皆敗，敗軍退還。
當時施績進攻江夏郡，使得邊境騷動。晉國朝廷命司馬望統率中軍的步騎兵共兩萬人，出屯龍陂，爲二方的重鎮，又授予他假節，加大都督諸軍事。不久，荊州刺史胡烈擊破施績，司馬望于是班師回朝。
當時丁奉等人駐守淮南前線，北面則是晉朝的大司馬石苞，爲了對付石苞，丁奉采用離間之計，給西晉大将石苞寫了封信，石苞果然從前線被調回。
曆史上淮南一帶是叛亂多發之地，在司馬家掌權後，先後爆發了王淩、丘儉、諸葛誕三次大規模的叛亂，所以司馬家一直對于淮南的總督不放心。
石苞在諸葛誕叛亂後先是升任鎮東将軍，封東光侯、假節，次年又代替王基兼領都督揚州諸軍事，後來先後升任征東大将軍和骠騎将軍，在西晉建立後，石苞遷任大司馬，進封樂陵郡公，加侍中，可謂是位高權重。
然而石苞雖然在鎮守淮南地區時任勤于事務，又以威德服人。但淮北監軍王琛看不起石苞出身卑微。泰始四年（268），丁奉采用離間之計後，當地有童謠說：“宮中大馬幾神作書吧驢，大石壓之不得舒”，王琛因而密奏石苞與東吳通訊賣國。
司馬炎接到密奏後，加上早前有觀察雲氣的占蔔師說“南方有大兵起”，于是十分疑惑。此時荊州刺史胡烈上表奏東吳打算大舉進攻，石苞亦收到東吳要進攻的消息，于是修築堡壘阻截水流，加強防守。司馬炎更爲擔心，害怕重複當年的王淩之事，雖然羊祜堅信石苞不會謀反，但司馬炎仍然感到疑惑。适逢石苞之子石喬被召見後多日沒來，司馬炎則認定石苞要叛亂，打算暗地讨伐，下诏說石苞不料形勢，煩擾百姓而罷免他的官職，并派太尉義陽王司馬望率大軍征還他，又命琅邪王司馬領兵由下邳移駐壽春，都準備在石苞叛亂時鎮壓他。石苞見此，用屬下孫铄的計謀，離開軍隊，并到都亭待罪。
于是吳将丁奉等人趁機進攻芍陂，司馬望率諸軍迎擊，還未到丁奉已經退軍。不久，司馬望被拜爲大司馬。寶鼎三年的北伐神作書吧戰就此全部以失利而告終。
建衡元年（269）末，孫皓再次讓右大司馬丁奉出兵北征，攻打谷陽。谷陽的百姓得到消息，全部撤離，丁奉一無所獲。孫皓大怒，斬殺了丁奉的向導官。次年（270）丁奉部在渦口（今安徽省懷遠縣）一帶被晉将牽弘擊退。
兩度失敗後，孫皓仍然不甘心，建衡三年（271）春正月，他親率大軍從牛渚西進伐晉，孫皓母親及妃妾都跟随。東觀令華等人據理力争，孫皓這才返回。
據《江表傳》記載：初丹楊刁玄使蜀，得司馬徽與劉論運命曆數事。玄詐增其文以诳國人曰：“黃旗紫蓋見於東南，終有天下者，荊、揚之君乎！”又得中國降人，言壽春下有童謠曰“吳天子當上”。皓聞之，喜曰：“此天命也。”即載其母妻子及後宮數千人，從牛渚陸道西上，雲青蓋入洛陽，以順天命。行遇大雪，道塗陷壞，兵士被甲持仗，百人共引一車，寒凍殆死。兵人不堪，皆曰：“若遇敵便當倒戈耳。”皓聞之，乃還。
【南伐交趾】
交趾早在孫休時期就已經爆發大規模的叛亂。
永安五年（262），吳主孫休派鄧荀到交征調孔雀和野豬。交太守孫此前曾科派郡中上千個手工業者到建業服勞役，當地民衆看到鄧荀前來都以爲是又要增加役神作書吧人手。郡吏呂興趁機煽動士兵和百姓，并招攬附近的夷族，于次年五月起兵，殺死太守孫和鄧荀。（一說是交太守孫爲人貪婪暴虐，鄧荀到交後又擅自征調三十隻孔雀，郡吏呂興便帶頭起事，殺掉了孫和鄧荀）
而永安七年（264），司馬滅蜀，孫休去世，吳國内部沒有空閑處理交趾的事情，孫休在去世前，交州北部的南海、蒼梧、高涼、郁林四郡置廣州，以避免事态的擴大。
呂興之亂很快也波及到了九真和日南兩郡，甚至呂興還率軍進逼合浦，希望合浦也能加入。蜀亡之後，呂興派遣都尉唐譜前往南中的進乘，向魏南中都督霍弋要求歸附曹魏以尋求庇護，希望魏國能出兵援助，并請求魏國任命他爲督交諸軍事、上大将軍、安定縣侯以便于安穩交的局勢。霍弋向洛陽上表奏明此事，并轉達交諸将的請求，最終得到了魏國朝廷的認可。
當時魏國還以霍弋遙命交州刺史，将交州之事委托于他，允許其自行決定交州地區的官吏任命。霍弋奏請任命建甯人爨谷爲交太守，派牙門将董元、毛炅、孟幹、孟通、爨能、李松、王素等率軍援助呂興。但在爨谷等人到達交之前，呂興便被其功曹李統所殺。
爨谷等人率軍從南中抵達龍編，安撫新歸附的交等地。後司馬炎代魏，建立晉朝，霍弋、爨谷等人宣布向晉效忠。不久後，爨谷去世，霍弋又上表請求以巴西人馬融（馬忠之子）繼爲交太守。後來馬融也病逝，霍弋再以犍爲人楊稷繼任太守之位。經過楊稷等人兩年的經營，晉國已占據了吳國交、九真兩郡，日南也已唾手可得。
寶鼎三年（268）孫皓任命劉俊爲交州刺史、前交州刺史修則爲前部督，與将軍顧容（顧雍族弟）一起負責讨伐屯駐交的晉軍。吳軍連續多次攻打交都被晉将楊稷所擊敗，連郁林、九真兩郡也都轉而依附楊稷，戰局對吳軍漸漸不利。楊稷趁勢派遣毛炅、董元等人率軍攻打吳軍的駐地合浦。兩軍在古城（今廣西壯族自治區合浦縣東北）交戰，晉軍大獲全勝，吳将修則被毛炅斬殺，劉俊也在戰鬥中陣亡。吳軍殘部退保合浦。