周昭王居宗周，命令毛公遣替代虢城公率師東征繁、蜀、巢諸戎，命令邦冢君，選擇馭、職人組成中師，吳白旅爲左師，呂白旅爲右師，毛公子班率族人從征。
各夷國見衆寡懸殊，紛紛歸順。至周昭王伐楚之前，東夷南夷有二十六邦國前來臣服朝見。東夷之戰加強了周王朝對東夷諸國的控制，孤立了蠻楚。
同年秋，在穩定了東夷之後，周昭王親率大軍南伐楚蠻（荊楚），此時爲楚王熊艾統治時期。
熊艾，熊繹之子，芈姓熊氏，楚國的第二任君主，統治時間：年。
昭王伐楚與早期楚史和楚文化研究有極重要的關系，但這樣一件西周史和楚史上的重大事件，卻因爲周人的隐諱而蒙上了重重迷霧，甚至連周昭王征伐的對象到底是誰都存在争議。
昭王南征之“楚”爲楚國的說法最早出現于東漢，王逸注《楚辭·天問》。後世學者多信此說，口口相傳代代爲繼，昭王南征楚國幾成定論。
根據現代學者的考證，周昭王所伐之“楚”并非“楚國（楚子）”，而是西周時期和楚國（楚子）并立于楚地的楚蠻。
“楚”有二義，一是指芈姓楚國，二是指南方楚蠻。周成王十九年，楚國先祖熊繹被封爲楚子，封地在楚蠻之地，因此楚國與楚蠻有交集，到東周時，楚國崛起吞并了楚蠻，兩者才混爲一體。在周昭王時期，楚國爵位不過是楚子，封地僅五十裏，荒僻貧弱。
在這種情況下，周昭王不可能盡起六師，傾力南下攻打小小的楚子，更不會收獲頗豐，大小貴族均興高采烈地作器銘功。而且如果周昭王果真的因爲南征楚國而喪命，則周、楚必爲不可解的死敵，周昭王之子周穆王不可能不報此仇，楚國更不可能在周穆王十四年還作爲周朝的封國參與伐徐之役。
而楚蠻在周昭王時期占據地域廣大，大約在今漢水中上遊的丹江地區和下遊的漢東地區，且占據銅礦主産地銅綠山。在先秦時期，銅是極其重要的戰略資源，政治、經濟、戰争等方方面面都廣泛需求。楚蠻雖然人數衆多，分布廣泛，但始終沒有如從前的三苗和後來的楚國一樣形成一個強大統一的政治體，隻是一些分散的部族，這種情形下的楚蠻正适合作爲周昭王南下征伐的對象。
周昭王大閱公族于庚辱宮（今陝西岐山西），爲了保證進軍的順利，任命一個姓南宮的人爲統帥，一個叫中的人爲先鋒。
周昭王命令中先南宮而行，中帶領軍隊聯絡漢陽（漢水之北）的姬姓諸侯，爲大軍開路，經方（城）、鄧、鄂師（今鄂豫交界處），至漢中洲，命令白賈父把守渡口，并在鄧國（湖北襄陽）和曾國（湖北随州）爲昭王準備行宮，一直到達夔（湖北秭歸）長王行宮，并令歸生歸報于昭王。
昭王得到報告後，率大軍一路南下，得到了漢北各姬姓諸侯唐（今湖北随州西北）、厲（今湖北随州北）、曾（今湖北随州）、夔（今湖北秭歸東）的支持，軍隊人馬更加壯大，渡過漢水，很快深入江漢腹地。楚蠻的大部族、小方國紛紛歸順。渡漢水時還遇見“大兕”（犀牛），這或者被認爲是吉兆。
實際上楚蠻并不是統一的整體，而是各個大小部落勢力的集合，其中最強大的一部就是位于長江以南的鄂部。
中的先頭部隊到達長江，後軍随後趕到，王師攻占了鄂部駐地，大軍沿漢水東岸南下，到達長江邊後，昭王留下一支人馬在江北守衛渡口，自己親率大軍渡江南下。
揚越的鄂部将主力退縮到南面的大山中，昭王占領了銅綠山。
年，周昭王十七年九月，周昭王留下了少數王師鎮守銅綠山，率領大部隊返回。這是周昭王第一次伐楚蠻。實際上雙方主力并未真正開戰。
昭王渡江北上，在唐國（湖北随州西北，姬姓，晉侯燮（爕父）的後代，爲後封的唐國；前面提到的唐國爲燮（爕父）的父親唐叔虞的始封國（山西翼城縣））大會漢陽諸侯，論功行賞。
昭王給貴族們分發一些銅材，然後将大量銅材運回。這些銅材多被用來鑄造青銅器，其中就包括安州六器。先鋒中得到很多馬匹和銅材，元帥南宮也得到了很多賞賜。
後來，中用昭王賞賜的銅材鑄造了一批青銅禮器，并在上面刻上了文字，記載此次戰争和他所得到的賞賜。
鄂部一聽周軍主力已經撤走，主力立刻回師，重又奪取了銅綠山，這引起了昭王的不悅，這埋下了昭王二次親征的伏筆。
年，周昭王十九年春，有星孛于紫微，主對人主不利。
周昭王十九年，昭王再次親帥戍衛鎬京的西六師伐楚蠻，祭公、辛伯從王伐楚蠻，此時爲楚王熊黵(dan)在位時期。
熊黵(dan)，熊艾之子，芈姓熊氏，楚國的第三任君王，統治時間：年。
《呂氏春秋·音初》：“周昭王親将征荊，辛餘靡長且多力，爲王右。還反涉漢，梁敗，王及祭公抎于漢中。”今本《竹書紀年》：“天大曀，雉兔皆震，喪六師于漢。”
周昭王這次改變了進軍路線，統軍由千地出發，逾散關，順漢水而下。
當時天色陰沉，有大風，周人在漢水上架設浮橋，此時突然發生地震，橋梁垮塌，河水因地震而暴漲，六師将士俱葬江底。昭王與祭公都落水而死，辛伯（馀）遊于水中，在漢水之濱找到了昭王的屍體，負之上岸，又返救祭公。
王師的殘部北歸宗周後，由于國王已逝，周公（周公之後，非指周公旦）當國，封辛馀靡爲西翟（今甘肅隴縣）侯。
姬瑕二十七歲即位，在位執政虛記二十年，卒于昭王十九年，終年四十六歲，尊号周昭王。古書上說“儀容恭美曰昭”，故谥号昭王。