公元1398年，大明開國皇帝朱元璋病逝，皇太孫朱允炆承繼大統，改年号建文。建文帝登基之後，立刻與親信大臣齊泰、黃子澄等人密謀削藩。周王、代王、齊王、湘王、岷王等先後或被廢爲庶人，或被誅殺，同時又以邊防爲名調離了燕王的精兵，準備削除燕王。
燕王朱棣本就不服這個乳臭未幹的小皇帝，在他的心中早也已經有了稱帝之念。這時，作爲幕僚的姚廣孝給朱棣獻策，建議以“清君側”的名義，舉“靖難”的旗号，率領八百府兵發動了曆史上著名的“靖難之役”，一路勢如破竹直到占領了南京。
建文帝見大勢已去，隻好在皇宮中布下疑陣，借放火自焚趁亂逃出宮廷流落民間，隐迹深山古寺削發出家。他本想卧薪嘗膽等待時機，豎皇旗起義搶回本屬于自己的皇位。可沒想到，這位四叔做起皇帝來卻頭頭是道，将整個大明江山管理得井井有條，百姓安居樂業，四海升平。朱允炆遁入空門日久，心懷慈悲爲懷之念已深，他不願看到大明百姓再受戰亂之苦，最後決定放棄奪帝念頭，從此隐居深山老林終其一生。
靖難之役勝利後，朱棣革除建文年号，繼續使用“洪武”紀年，同時下令盡複建文朝所改的一切成法和官制。次年1403年改元永樂，登極皇帝位。
朱棣即位之後，武功昌盛，先是出擊安南，後又親自五入漠北攻打蒙古以絕後患。在文治上，則下令編寫《永樂大典》，三年即成。永樂三年（1405年），朱棣派遣宦官鄭和爲正使，王景弘爲副使，率水手、官兵兩萬七千八百餘人，乘“寶船”六十二艘，遠航西洋。明朝艦隊先後到達占城（今越南南部）、馬來西亞的馬六甲、印度尼西亞的爪哇、蘇門答臘及錫蘭等地，經印度西岸折回返國。
當時的明朝在政治、經濟、文化、軍事上，處于世界領先地位，因此吸引了衆多海外國家，出現了各國争相來朝的盛況。1405年，由于貢使日多，朱棣下令解除部分海禁政策，重新設置市舶司。于是，在福建、浙江、廣東分設來遠、安遠、懷遠三市舶司，負責接待各國來使，而于京師設會同館以待國賓。爲了與各國來人交流，同時還設置了四夷館，專掌翻譯各國及少數民族語言文字。
以後又于永樂五年至三十一年的二十多年間，先後七次出海遠航，經過三十多個國家，最遠曾達非洲東岸、紅海和伊斯蘭教聖地麥加。這就是偉大的鄭和下西洋。
永樂五年，朱棣下诏在北京修建宮殿。永樂七年朱棣禦駕巡幸北京，在北京設立六部與都察院，并在北京爲逝世的徐皇後設立陵寝。經過十幾年的經營，北京初步得到了繁榮，并于永樂十九年正式遷都。
1424年朱棣駕崩，由大兒子朱高熾繼位，史稱仁宗皇帝。朱高熾即位後，改年号洪熙，開始了一系列改革，這些改革都與朱棣在位時的政策手段背道而馳。首先，朱高熾赦免了建文帝舊臣和永樂時遭連坐流放邊境的官員家屬，并允許他們返回原處，并恢複一些大臣的官爵。其次，遵循明太祖朱元璋在位時“片闆不得入海”的旨意，不僅禁止民間私自出海，同時也禁止官船出使東西洋。
本來有所放寬的海禁政策再次被明廷嚴行禁止，以海爲生的沿海居民不得不選擇“走私”的形式冒險出海。當時的月港地處九龍江下遊的江海會合之處，其港道由龍溪縣城八、九都地的月溪之濱起始，沿南港順流往東，經過海門島航至九龍江口的圭嶼，然後再經嘉禾嶼（今廈門）即可出外海。再加上月港僻處海隅，俗如化外，朝廷鞭策莫及，官府管制松懈，這樣的地利之便成爲了沿海居民進行“走私”的首選海港。
1425年，在位僅一年的朱高熾病故，傳位給朱瞻，史稱明宣宗，改年号宣德。明宣宗在位的十年間至明英宗幼年即位，朝中有楊溥、楊士奇、楊榮主持政局，史稱“三楊”。當時可謂是“海内清平，萬邦來朝”。1442年後，宦官王振開始擅權，1449年發生震驚天下的土木堡之變。明英宗的弟弟景泰帝果斷任用于謙擊敗瓦剌，取得北京保衛戰的勝利。後又經曆景泰、天順兩朝的經營恢複，國力有所回升，到明朝中葉孝宗時期再次大治，此時政治清明，民生安康，對外複立哈密等衛，曆史上稱爲“弘治中興”。
期間，随着海外貿易的不斷繁榮，月港已然成爲了民間“私通”海外、“私販”番貨的貿易商港而被明朝政府所重視。到正德年間，明王朝再次出現了中衰迹象，直到嘉靖初期時，朱厚熜重新推行新政，政治及國力才一度有所恢複。但因嘉靖末年，君臣矛盾突出，社會各種矛盾萌發，沿海倭患頻頻發生……
嘉靖九年（1530年），巡撫都禦使胡琏議移巡海道駐漳州府，在月港對岸的海滄（今廈門市海滄區）設立海防機構——安邊館，每年委任通判一員駐守，以鎮壓走私活動。
嘉靖二十六年，佛郎機番船泊于浯嶼水寨，巡海道柯喬、知府盧璧、龍溪知縣林松發兵攻船，不克。時漳州、泉州辄往月港貿易，官軍通販愈甚。總督閩浙都禦史朱纨厲行海禁，捕獲私自出海通販商人九十餘人，由巡海道柯喬、都司盧镗就地問斬。由此，佛郎機番船才不得以駛離福建沿海。
嘉靖二十七年（1548年），巡海道柯喬奏議設縣治于月港。但由于月港海岸曲折蜿蜒，港汊交錯一時未受倭患波及，緻使設縣計劃擱置。
嘉靖二十八年，有倭寇駕船揚航直抵月港安邊館，壯士陳孔志授檄往援，乘巨艦首當其沖，橫艦于海面阻擊，最後被倭船火炮擊中。倭寇也因此調轉船頭逃遁而去，月港倭患自此開始。
嘉靖三十年（1551年），柯喬先在月港搭蓋巡海機構，取名“靖海館”。靖海館與安邊館隔江相望，同屬一位通判管治，這位通判則需往來于九龍江上，行走兩地進行治理。